测序中国专访联川首席科学家周小川博士

周小川博士

近日，联川生物成功开发肺癌液态活检诊断试剂，实现了国内液态活检技术的重大突破，试剂盒的检出率有望高达万分之三，各项技术指标均达到或优于同类产品的报道水平，其成本仅为同类产品的30%，具有明显的技术和市场优势。联川生物作为世界上拥有光化学原位合成寡核苷酸芯片技术（µParaflo^®芯片技术）以及VariantPro^™技术的公司，将这两项技术完美结合，拥有无与伦比的成本与应用端口优势，是基因科技领域少数拥有上游核心技术的企业。2016年联川生物引入风投资金近3000万元，并已上报新三板。日前，测序中国采访了联川生物的创始人之一周小川博士，探寻他与联川之间的传奇经历。

从科研到创业：多学科融合的基因芯片技术

周小川博士曾于1983年赴美深造，拿到密歇根大学的化工Ph.D，之后相继从事表面化学、半导体材料、固体物理、微电子等前沿领域研究，在光学器件、精细加工方面成果卓著，发表研究性论文70多篇，出版专著10部，申请发明专利20项。在从事生物化学研究的妻子高晓连博士的推荐下，逐渐对DNA芯片产生了浓厚的兴趣，此后，夫妻二人便投身其中。1997年，第一家公司成立，专攻原位合成高质量DNA的基因芯片技术，此时适逢人类基因组计划火热施行、测序技术飞速发展的新时期。依托美国高校的实验室和公司先进的技术平台，从基于芯片设计的科研服务做起，逐步提升技术优势，周小川博士颇为自豪地介绍道，基于对热力学和DNA三维结构的了解，团队改进了PCR引物的设计，将合成的操作程序化，并提供相关的科研服务，公司的业务稳步上升。

周小川博士

联川生物首席科学家高晓连教授是世界上最早提出采用超大规模合成技术（原位合成基因芯片技术）进行人工基因合成概念的科学家。基于此，2004年高晓连教授与哈佛大学George Church合作，基于光化学原位合成基因芯片进行快速合成有活性的基因，该研究成果发表在国际顶尖期刊Nature上* 。联川基于原位合成技术合成的寡核苷酸文库（OligoMix）（如下图）已被用户成功应用于基因合成、文库构建、新药发现等诸多研究领域。此外，越来越多的用户采用OligoMix进行捕获探针的制备和技术开发，包括Molecular Inversion Probes（MIP），Selective Genomic Circularization（SGC）和Oligo-Selective Sequencing（OS-SEQ）已被证明在选择性富集指定基因组内的目标区域是非常有效的。

早期切入，稳步发展

好比PCR扩增，如何利用自身的技术完成商业和市场规模的增长，是所有科技型创新企业所面临的问题。周小川博士在创立了第一家公司后，又相继成立了两家公司，其中一家就是LC Sciences（联川生物美国总部），在中国的名字就是联川生物。2006年起，周小川博士认为时机成熟，将芯片技术和测序技术在中国转化，提供科研服务。

借由高晓连博士在休斯顿的实验室和公司在国内、美国的实验室，并引进了诸如郎秋蕾博士这样拥有近十年生物医学研究、芯片测序相关技术开发、产品市场转化经验的骨干科研人员，周小川博士和联川生物在没有融资、仅靠合伙人自己出资的情况下，逐步扩展科研服务的规模，将公司稳定、发展起来。

初期，在团队中没有人了解商务运营模式的情况下，周小川和他的同事们自己琢磨，在实验室的空余时间研究企业化的运转模式，运用商业手段，将科研创新的潜力最大化。

从2006年至今，联川生物依次进入芯片研发、科研服务、高通量测序等领域，在当下的精准医疗时代，又果断地进入了液态活检等全新的领域。周小川博士介绍道，联川生物的企业文化就是“open mind”，人人创新出力，提供新想法，做一个快乐的团队，一个创新的团队。

技术创新，自主研发

在芯片制造方面，联川生物一直处于领先地位。周小川博士介绍道，原位合成芯片仅需要用户提供目标序列，即可通过机器自动合成DNA、RNA或是多肽探针，这些芯片可以用于基因检测，蛋白检测等实验。联川生物拥有具有自主知识产权的µParaflo®微流体定制化芯片平台（如下图），可以为科研用户提供从基因组，转录组，到蛋白质组的高通量定制化表达谱解决方案，这一平台成功解决了此前芯片平台存在的许多不足，比如探针合成昂贵，均一性差，无法灵活定制化等问题，显著提升杂交特异性和效率。联川生物也是全球首家提供microRNA表达谱芯片服务的公司，保持着第一时间为研究人员提供最新microRNA数据库内容检测的记录。

在测序应用方面，从最初的microRNA测序开始，联川生物充分运用高通量测序平台，推出了许多高通量测序相关的软件，其中，针对microRNA的服务颇有特色。可以说，从芯片起家，但是在高通量测序技术的运用和开发上，联川生物相比其他公司也不遑多让。

创新不断，周小川博士带领顶级科研团队历时两年研发出VariantPro™技术，这是一套创新的基于多重PCR的靶向测序文库制备技术，全球首次实现了一步法完成靶向序列捕获和文库制备的全过程（视频内容如下）。这套系统采用了全新的Relay-PCR™和Omega Primer™技术，可以制备出超高均一性和特异性的扩增子文库，克服了长期困扰着靶向文库制备中的许多限制，如均一性差、人工操作时间冗长、高昂的前期设备投入等。

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在精准医疗时代，基因技术的医学临床转化是不可忽视的。基于成熟可靠的探针文库合成技术和靶向序列捕获经验，联川也推出了具有自主知识产权的VariantBaits™液相捕获文库制备系统。这套捕获系统是采用液相杂交捕获靶标DNA，使用生物素标记探针诱饵，探针序列与靶向序列互补，从而富集与制备靶向序列文库。特别重要的是，VariantBaits™可以灵活高效地按照用户的需求合成定制化的捕获探针文库。  

周小川博士依托科研经验和实力，知人善用，管理得当，在适当的时机采取适当的措施，从科研服务的拓展，到企业融资，新三板挂牌，带领联川生物和团队在基因的时代里勇当弄潮儿。

* Gao X, Church, GM, et al. (2004) Accurate multiplex gene synthesis from programmable DNA chips. Nature 432,1050-1054.

注：本文首发自测序中国

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